Por el Dr. Esteban López Marinaro – Investigaciones Clínicas Cuyo
La cuestión del exceso de colesterol LDL (el llamado “colesterol malo”) ocupa un lugar central en la medicina cardiovascular actual. A pesar de la disponibilidad de estatinas y otros tratamientos, muchos pacientes no logran alcanzar los objetivos de LDL deseados. En este contexto, surgen nuevas estrategias terapéuticas. Una de las más prometedoras es AZD0780, también denominado “Laroprovstat” en algunos comunicados. Esta molécula oral, desarrollada por AstraZeneca como un inhibidor de PCSK9, está captando atención por sus resultados preliminares en ensayos clínicos y sus ventajas potenciales frente a las terapias inyectables convencionales.
En esta nota revisaré la evidencia científica disponible hasta ahora, analizaré sus implicancias y desafíos, y propondré perspectivas futuras, con el rigor que caracteriza a Investigaciones Científicas Cuyo.
¿Qué es AZD0780 / Laroprovstat?
La AZD0780 es una molécula pequeña oral diseñada para inhibir la proteína PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9). En los comunicados oficiales de AstraZeneca, se describe como un “nuevo inhibidor oral de PCSK9” con capacidad de reducir significativamente los niveles de LDL-colesterol (LDL-C).
En la fase I, la administración junto con rosuvastatina logró una reducción del 52 % en LDL-C desde la línea basal (en pacientes con hipercolesterolemia). Este resultado inicial ha sido presentado como muy alentador por la industria farmacéutica. Posteriormente, en el ensayo fase IIb denominado PURSUIT, se evaluó su eficacia y seguridad en pacientes que ya estaban bajo tratamiento con estatinas.
Principales resultados del ensayo PURSUIT (Fase II)
El estudio PURSUIT, un ensayo multicéntrico, randomizado, doble ciego y controlado con placebo, evaluó la eficacia de AZD0780 combinado con estatinas en pacientes con hipercolesterolemia residual. Los resultados fueron notables: las reducciones de LDL-C oscilaron entre 35,3 % y 50,7 %, dependiendo de la dosis empleada.
La dosis más alta, de 30 mg diarios, fue la que mostró el mayor efecto, alcanzando una disminución cercana al 50,7 % a las 12 semanas. De manera aún más significativa, alrededor del 84 % de los pacientes tratados con esa dosis lograron los objetivos de LDL-C establecidos por las guías (< 70 mg/dL), en comparación con solo el 13 % del grupo que recibió placebo más estatinas.
El descenso de LDL-C comenzó a observarse desde la primera semana de tratamiento y se estabilizó hacia la segunda, lo que demuestra un inicio de acción rápido. Además, la eficacia no pareció depender del tipo o intensidad de estatina que los pacientes recibían previamente.
Seguridad y tolerabilidad:
En los estudios clínicos realizados, AZD0780 demostró un perfil de seguridad favorable y una tolerancia general positiva. Aunque se registró una ligera diferencia en la incidencia de eventos adversos respecto al grupo placebo (38,2 % frente a 32,6 %), la mayoría fueron de carácter leve o moderado y no requirieron interrumpir el tratamiento. Solo un pequeño porcentaje de pacientes (1,5 %) suspendió la medicación por efectos secundarios, frente al 2,3 % del grupo placebo.
El evento adverso más frecuente fue la hipertensión leve y transitoria, observada tanto en los grupos tratados como en los de control, sin registro de complicaciones graves ni muertes relacionadas con el fármaco. En conjunto, los resultados respaldan que AZD0780 es una molécula segura y bien tolerada en el corto plazo, aunque será esencial confirmar estos hallazgos en estudios más prolongados y con poblaciones más diversas.
Comparación con terapias PCSK9 existentes y otros desarrollos orales
Para comprender el potencial de AZD0780, resulta útil compararlo con las terapias PCSK9 actualmente disponibles. Los inhibidores comerciales, como evolocumab (Repatha) y alirocumab (Praluent), son anticuerpos monoclonales inyectables que han demostrado reducir eficazmente el LDL-C y mejorar los resultados cardiovasculares. Sin embargo, su principal limitación radica en la vía de administración: la necesidad de inyecciones periódicas afecta la adherencia y eleva los costos logísticos.
También existen terapias basadas en siARN, como Inclisiran, que actúan sobre la síntesis hepática de PCSK9 y se administran cada varios meses. Aunque eficaces, comparten el desafío de la vía inyectable.
En ese sentido, el desarrollo de inhibidores orales de PCSK9 representa un hito. El objetivo es lograr una eficacia comparable, pero con la comodidad de un tratamiento oral, lo que podría mejorar la adherencia terapéutica de forma significativa.
Otra molécula oral en investigación, MK-0616 (Merck), comparte un mecanismo similar, pero requiere administración en ayunas, ya que su absorción se ve afectada por los alimentos. En cambio, AZD0780 muestra independencia alimentaria, es decir, su absorción no se altera significativamente con la ingesta, lo que representa una ventaja práctica en el tratamiento diario.
Además, su diseño permite una coadministración más sencilla con otras terapias hipolipemiantes, algo que podría favorecer su integración en esquemas terapéuticos combinados.
Ensayos en curso y desafíos futuros:
Actualmente, AstraZeneca se encuentra desarrollando el ensayo fase III AZURE-LDL, que evaluará el efecto de AZD0780 en pacientes con enfermedad cardiovascular o con alto riesgo y niveles elevados de LDL. Este estudio incluirá aproximadamente 2.800 participantes y se espera que concluya en 2027. De forma paralela, otro ensayo fase II está explorando los posibles efectos de la molécula sobre la presión arterial ambulatoria, en un diseño cruzado.
Los principales desafíos a futuro serán confirmar la seguridad y eficacia sostenidas a largo plazo, demostrar que la reducción del LDL-C se traduce efectivamente en menos eventos cardiovasculares, y posicionar a AZD0780 frente a un mercado cada vez más competitivo.
Asimismo, en la práctica clínica real surgirán interrogantes sobre su uso combinado con otros hipolipemiantes, su seguridad en pacientes con comorbilidades y su adherencia en tratamientos prolongados.
Reflexión
Desde la mirada de un investigador clínico, lo que presenta AZD0780 es francamente emocionante: una molécula oral, con reducciones de LDL comparables a muchas terapias inyectables, con un perfil de tolerancia inicial aceptable y con diseño pensado para facilitar su uso en el mundo real. El advenimiento de terapias orales en el dominio de las dislipidemias podría marcar una nueva era en el tratamiento preventivo del riesgo cardiovascular.
Sin embargo, debemos mantener prudencia: muchos fármacos “prometedores” en fases tempranas no consiguen demostrar beneficios clínicos robustos en etapas avanzadas. La clave será que AZD0780 atraviese el filtro de la eficacia a largo plazo y la seguridad sostenida, además de la competencia tecnológica y comercial.
Invito a la comunidad médica e investigadora a seguir con atención los resultados del ensayo AZURE-LDL (fase III), así como otras publicaciones científicas que se irán poniendo a disposición. De confirmarse, AZD0780 podría convertirse en una herramienta diferencial en la batalla contra el colesterol elevado y las enfermedades cardiovasculares.
Bibliografía destacada:
- An Oral PCSK9 Inhibitor for Treatment of Hypercholesterolemia. Journal of the American College of Cardiology (JACC).
- Comunicados oficiales de AstraZeneca sobre los ensayos fase I y fase IIb de AZD0780.
- Artículos de Clinical Trials Arena y Fierce Biotech sobre los resultados del estudio PURSUIT.
- Revisión general sobre terapias dirigidas a PCSK9 y estado actual del campo.